脫氫反應是一類重要的反應，可以將惰性且低價值的烷烴轉化為高活性和高附加值的烯烴，烯烴又可以用來轉化為更高價值的化學產品。工業上最重要的烷烴轉化為烯烴的反應之一是將乙苯轉化為苯乙烯，用于制備聚苯乙烯。全球石油化工企業每年生產百萬噸級苯乙烯，主要利用高溫蒸汽和K-Fe2O3非均相催化劑。（Figure 1A）。2-烯基雜環芳烴存在于大量FDA批準上市的藥物分子當中，同時它也作為烯烴加成以及聚合反應的前體（Figure 2C）。因此，開發一種通用且高效的方法在雜環芳烴的鄰位引入雙鍵顯得十分重要。
近日，美國耶魯大學Timothy R. Newhouse教授課題組報道了鎳催化的缺電子雜環芳烴的芐位脫氫反應，其經由芳基氧化劑促進的β-氫消除過程。該反應具有優異的位點選擇性，且適用于八種類型缺電子雜環芳烴。相關成果近期發表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b12706）
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以二苯基吡啶（1a）作為模型底物，以Zn(TMP)2作為堿，進行條件考察（Table 1）。根據其課題組前期報道的烯丙基氧化劑可以促進羰基化合物β-氫消除這一結論，該反應主要考察了氧化劑的影響。最終結果確定2-溴-5-甲基噻吩為最佳氧化劑，在其作用下產物2a的收率可以達到70%。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者在確定最佳氧化劑后，又對配體和添加劑進行了考察（Table 2）。過量的TBAI能夠通過抑制副產物的生成進而增加反應的選擇性。小位阻、富電子的膦配體PMe3優于大位阻、缺電子的膦配體，如P(n-Bu)3、P(t-Bu)3和PCy3。其他類型配體如雙噁唑啉配體、聯吡啶配體的效果均次于PMe3。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者對底物范圍進行了考察（Table 3）。對于2-苯基吡啶底物，該反應可以兼容供電子取代基（-Me, -OMe）和吸電子取代基（-CN, -F, -CF3）。惰性底物（1h-1k）同樣可以進行反應，長鏈烷烴側鏈以及環丙烷取代基均可兼容。反應對于α,α-雙取代（1m）和β,β-雙取代（1n）底物均適用，但是E式選擇性有所下降。對于不同類型雜環芳烴底物，如喹啉（1o-1q）、吡嗪（1t, 1u）、喹喔啉（1v）、嘧啶（1w, 1x）、噠嗪（1y-1aa）、三嗪（1ab, 1ac），均可以給出中等以上收率。一些官能團保護基也可兼容，如N-Boc（1u）、N-Phth（1x）、-OTBS（1aa）。底物1ac具有兩個氮原子導向基，因此其給出雙脫氫產物。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者進行了一些機理驗證實驗（Figure 2）。首先作者對底物1t進行脫氫和脫質子實驗（Figure 2A）。反應20 min時，脫氫產物2t給出42%的收率，而脫質子產物僅有2%的收率。反應時間延長至6 h，2t給出83%收率，1t-αd1給出36%的收率。這一結果說明形成的芐基鋅物種在反應中很快就被鎳催化循環消耗掉。在KIE實驗中，分子內競爭實驗給出的KIE為2.8，而分子間競爭實驗給出KIE數值較低，為1.4。綜合上述實驗結果，β-氫消除和還原消除均不是決速步驟。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者給出了一種可能的催化循環（Figure 3）。首先，鎳對氧化劑Ox 11進行氧化加成形成中間體B，其與芐基鋅物種C經轉金屬化形成中間體D；隨后D經β-氫消除給出脫氫產物2以及噻吩-Ni-H物種E，E還原消除后給出低價鎳物種A完成催化循環。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結：Timothy R. Newhouse 課題組報道了鎳催化的缺電子雜環芳烴的芐位脫氫反應，該反應利用了配體和氧化劑促進的β-氫消除過程。該方法具有優異的官能團兼容性和位點選擇性，這為合成2-烯基雜環芳烴類化合物提供了一種高效便捷的方法。
